91岁诺奖得主哈佛大学Corey教授最新JACS合成手性α-氨基酮

来源: 学术经纬  2019-12-18 A- A+

说起有机合成化学家E. J. Corey(Elias James Corey),你也许最先想到的是“逆合成分析”(retrosynthetic analysis)。E. J. Corey先生早在20世纪60年代提出了这一概念,并因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。这种逆向思维合成方法从剖析目标分子的化学结构入手,根据分子中不同原子间的连接方式,参考已知的化学反应及可能的反应机理,相继切断分子中关键的化学键,由繁及简地将其分解为若干简单结构的小分子,这些小分子通常为商品化的试剂。基于以上策略的反向过程,人们便可以设计合理的合成路线,从简单的原料出发,逐步构建复杂结构的分子。现如今,该方法已成为指导人们合成复杂天然产物及药物分子的黄金法则。

E. J. Corey先生在天然产物全合成领域的研究中做出了卓越的贡献,除此之外,他还建立了许多新颖、高效的合成方法,部分有机化学反应以Corey命名收录在命名反应(named reaction)(又习惯叫作“人名反应”(name reaction))中。例如,可将酮类化合物不对称催化还原为手性二级醇的Corey-Bakshi-Shibata还原(CBS还原)反应;从醛类化合物出发,最终合成末端炔烃的Corey-Fuchs炔烃合成反应等。作为美国哈佛大学的教授,已逾90岁高龄的他仍旧活跃在科研一线,对于化学研究的执着与赤诚始终未改变。

最近,Corey教授团队以金鸡纳碱类手性季铵盐作为有机分子催化剂,发展了一种高效实用的合成手性α-氨基酮的方法,并有望在相关结构药物的研发及工业化生产中得到重要的应用。这一工作发表在知名化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。

▲图片来源:参考资料[2]

研究发现,以往用作手术时全身麻醉的氯胺酮在低剂量下对部分难治性抑郁症(对主流抗抑郁药物无反应)患者具有良好的效果。2019年3月,强生(Johnson & Johnson)集团旗下杨森公司(Janssen Pharmaceutical Companies)用于治疗成年抵抗性抑郁症的Spravato获得FDA批准上市,其成分便是S构型的氯胺酮,以鼻喷雾剂的形式商品化。

▲S构型氯胺酮(Spravato)的分子结构

Spravato起效迅速,几个小时内便可缓解抑郁症状,相比之下,其他主流药物需要几周才能见效。以往的抗抑郁药物大多作用于血清素信号网络,Spravato则具有截然不同的作用机制。动物模型实验表明,其可调节谷氨酸受体功能,阻断上丘脑外侧缰核的异常活动,用药后短时间内便可暂时恢复神经环路信号的正常传导,长期使用有望重塑神经环路间的突触连接,达到修复大脑损伤的目的,由此也成为30年来第一款具有创新作用机制的获批抗抑郁疗法。

不过,氯胺酮也是一种毒品,俗称“K粉”,滥用氯胺酮会产生分离性幻觉,对心、肺及大脑都会造成不可逆转的损害。S构型的氯胺酮具有手性α-氨基环己酮结构,考虑到其潜在的成瘾副作用,人们认为有必要开发一种简单高效构建以上结构的方法,为快速灵活地调整手性氯胺酮的结构,寻找抗抑郁活性更高、成瘾性更低的衍生物提供有效的途径。

其实早在几年前,该课题组便发展了两类合成手性α-氨基环己酮的方法。一类从相应的环己烯出发,不对称环氧化后使用叠氮化亲核试剂对环氧乙基亲核开环形成α-叠氮基环己酮,叠氮基还原便得到目标产物。另一类则以环己酮衍生的烯醇硅醚作为原料,在手性Rh催化剂的作用下与2,4-二硝基苯基羟胺(2,4-DNPONH2)发生不对称亲电胺化来实现。从氨基来源进行分析,前者需使用Ti(OiPr)2(N3)2或iBu2AlN3作为叠氮化试剂,后者也要使用特殊的羟胺2,4-DNPONH2,并借助过渡金属催化剂在分子中引入氨基,合成成本较高。而要想将构建手性α-氨基环己酮的方法投入大规模的工业化生产,选择廉价易得的氨基来源实现以上过程是首先需要解决的问题。

▲从环己烯出发合成手性α-氨基环己酮(图片来源:参考资料[3])

▲从环己酮衍生的烯醇硅醚出发合成手性α-氨基环己酮(图片来源:参考资料[4])

近二十年来,有机分子催化剂在不对称催化合成领域展现出巨大的优势,其中金鸡纳碱类分子及其衍生物可作为理想的相转移催化剂,在羰基化合物α位的不对称官能化反应中发挥重要的手性诱导作用。以手性季铵盐B为例,辛可尼丁阳离子部分与带有阴离子的反应物或反应物过渡态之间存在紧密离子对相互作用,形成相对稳定的中间体,同时借助修饰的喹啉基团掩蔽反应物的其中一面,产生有效的手性环境。这类催化剂可用于对映选择性合成多种环状及非环状结构的氨基酸,并且在α,β-烯酮的不对称环氧化、Michael加成及硝醇缩合反应中具有广泛的应用。

▲手性季铵盐B及其与带有阴离子的反应物或反应物过渡态之间的相互作用(图片来源:参考资料[2])

作者设想以环己酮作为原料,α位溴代后形成相应外消旋的α-溴代酮,设计合理的反应路线最终高对映选择性地得到手性α-氨基酮产物。他们从2-溴-2-苯基环己酮1出发,将其转化为肟2,2参与反应时形成α,β-不饱和亚硝基活性中间体,与手性季铵盐催化剂B中带正电的N原子产生静电相互作用,同时B中的喹啉基团与底物中的苯基之间也存在稳定的范德华吸引作用。亚硝基活性中间体的re面被掩蔽,亲核试剂只能从si面(下图中为纸面前端)接近底物。作者进而以NaN3作为亲核试剂对2的α位不对称亲核取代,形成手性的α-叠氮基肟,经后续肟水解、叠氮基还原便以优异的对映选择性得到手性2-氨基-2-苯基环己酮4。每一步反应均具有良好至优秀的产率,叠氮基还原为氨基时对映选择性不会受到明显的影响。

▲从外消旋的α-溴代酮出发合成手性α-氨基环己酮(图片来源:参考资料[2])

▲α,β-不饱和亚硝基活性中间体与手性季铵盐催化剂B的相互作用理论模型(图片来源:参考资料[2])

他们还对一系列手性α-叠氮基环状酮还原为相应α-氨基酮的底物适用性进行考察,不同五至七元环状酮均可在以上优化反应条件下以良好的产率及对映选择性发生叠氮基还原。非环状的α-叠氮基酮同样可顺利参与该反应,反应后的手性季铵盐催化剂还可简单地回收用于下一次反应。

▲手性α-叠氮基环状酮发生叠氮基还原(图片来源:参考资料[2])

▲手性α-叠氮基非环状酮发生叠氮基还原(图片来源:参考资料[2])

除此之外,其他C、O、N、S亲核试剂也适用于这种α位不对称亲核取代反应。作者还利用该方法高效合成了手性的安非他酮19,此前这种药物仅能以外消旋体的形式用作处方药治疗抑郁症,如今人们可借助这种合成手段研究每种对映异构体的生物活性,有望进一步改进其治疗效果。

▲外消旋的α-溴代酮与不同亲核试剂的不对称亲核取代反应(图片来源:参考资料[2])

▲手性安非他酮19的合成(图片来源:参考资料[2])

Corey教授在六十多年的学术生涯中培养了数百名学生,在哈佛大学任职期间,除了一次重病缺席,他从未错过任何一堂课。授业解惑的同时,他也将对化学的热情薪火相传,鼓舞后人在化学研究的道路上砥砺前行。

参考资料

[1]向传奇致敬!写在诺贝尔奖得主E. J. Corey教授九十岁庆典,Retrieved Dec. 17, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/eN3tTsmQJSjhNrtalNJEvQ

[2] Roberto da Silva Gomes et al., (2019). A Method for the Catalytic Enantioselective Synthesis of Chiral α?Azido and α?Amino Ketones from Racemic α?Bromo Ketones, and Its Generalization to the Formation of Bonds to C, O, and S. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b12315

[3] Roberto da Silva Gomes et al., (2018). Synthesis of Chiral Cyclic Alcohols from Chiral Epoxides by H or N Substitution with Frontside Displacement. Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02822

[4] Yixin Han et al., (2019). Method for the Direct Enantioselective Synthesis of Chiral Primary α?Amino Ketones by Catalytic α?Amination. Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03733

原标题:老当益壮:91岁诺奖得主、哈佛大学Corey教授最新JACS合成手性α-氨基酮

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